Un equip d’investigadors descobreix una fallada en el creixement infantil causat per una connexió defectuosa entre el cervell i el fetge

Un equip d’investigadors liderat pel Consell Superior d’Investigacions Científiques (CSIC) ha descobert que el retard en el creixement corporal pot estar relacionat amb una mala connexió nerviosa entre el cervell i el fetge durant les primeres etapes de la vida. Aquesta troballa, basada en models animals i en l’estudi d’un pacient amb una mutació genètica concreta, revela que el fetge necessita rebre senyals nerviosos adequats per produir una molècula clau per al creixement (IGF-1), fins i tot quan l’hormona del creixement i els seus receptors funcionen correctament.

El treball, liderat per la investigadora Ángeles Almeida de l’Institut de Biologia Funcional i Genòmica (IBFG, centre mixt del CSIC i la Universitat de Salamanca) i de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Salamanca (IBSAL), obre noves vies per tractar el retard de creixement en nens amb trastorns del neurodesenvolupament, aporta una visió innovadora sobre la relació entre el sistema nerviós i el creixement corporal.

Sistema nerviós

L’estudi, publicat a la revista Communications Biology, proposa com algunes alteracions en el desenvolupament podrien originar-se no en una alteració de l’hormona de creixement (GH), sinó en un defecte primerenc en el sistema nerviós que impedeix que el fetge rebi correctament els senyals per produir IGF-1, una hormona essencial per al creixement postnatal.

Almeida explica que, fins ara, es pensava que el problema en molts dels pacients amb retard en el creixement es devia a un dèficit de la GH, «però hem vist que no n’hi ha prou amb què aquesta hormona funcioni correctament: el fetge també necessita estar ben connectat al sistema nerviós».

Una mutació patològica

El treball, explica el CSIC, s’emmarca en una línia d’investigació sobre alteracions del neurodesenvolupament que el grup desenvolupa des de fa més de quinze anys. En estudis previs, havien demostrat en models animals quela pèrdua d’una proteïna, anomenada Cdh1, alterava el desenvolupament de l’escorça cerebral i provocava problemes com microcefàlia i dèficit en la formació de neurones.

Anys després, un equip de l’Hospital Quirónsalud de Madrid va contactar amb ells després d’identificar un nen amb una mutació patològica a Cdh1 que presentava discapacitat psicomotora, epilèpsia refractària i microcefàlia, un quadre molt similar al que havien observat en els ratolins desenvolupats pel grup de Salamanca. L’equip va confirmar llavors que aquesta mutació era la responsable de les alteracions neurològiques.

Posteriorment, altres hospitals europeus van identificar nous casos compatibles amb mutacions a Cdh1. Tots associats a alteracions del neurodesenvolupament i retard del creixement. «Aquestes persones presentaven un retard molt important malgrat tenir nivells normals d’hormona de creixement. Vam decidir investigar què estava passant realment», explica Almeida.

Alteracions neurològiques

L’equip va utilitzar ratolins modificats genèticament per presentar alteracions neurològiques durant el desenvolupament embrionari. Van comprovar que tenien una connexió deficient entre el sistema nerviós simpàtic, encarregat de transmetre senyals automàtics del cervell a òrgans com el fetge, és a dir, una alteració en la inervació hepàtica durant el període postnatal.

Aquesta «mala connexió» reduïa l’activació d’una via molecular imprescindible per fabricar la molècula IGF-1. Van veure que l’eix hormonal clàssic del creixement –hipotàlem, hipòfisi i GH– funcionava correctament, però el fetge no era capaç de respondre a causa de l’alteració nerviosa. En conseqüència, disminuïen els nivells d’IGF-1 i apareixia un retard del creixement.

«El fetge acumula lípids i això impedeix que determinades proteïnes interaccionin correctament. L’hormona de creixement arriba i activa els seus receptors, però el senyal ja no pot continuar i el fetge deixa de sintetitzar IGF-1. Aquí és on realment hi ha el problema», resumeix Almeida.

Reverteix el retard

Un dels resultats més rellevants de l’estudi va ser comprovar que l’administració d’IGF-1 durant els primers dies de vida aconseguia revertir gran part del retard en el creixement observat en els ratolins, tot i que el tractament no corregís el defecte d’inervació hepàtica.

«Vam ser capaços de prevenir bona part de les alteracions del creixement simplement aportant IGF-1 exogen. Això obre la porta a possibles aplicacions clíniques futures en determinats pacients amb trastorns del neurodesenvolupament», destaca Almeida.

Mutació patològica

Els resultats encaixen a més amb les observacions realitzades en el nen amb mutació patològica a Cdh1 estudiat per l’equip, que presentava nivells d’IGF-1 i de les proteïnes encarregades de transportar-lo en sang entre tres i cinc vegades inferiors als normals.

A més de canviar la visió clàssica sobre com es regula el creixement infantil, el treball apunta a una via parcialment independent de la GH, en la qual el sistema nerviós simpàtic actuaria com a intermediari essencial perquè el fetge produeixi IGF-1. «Sempre pensem en el cervell quan parlem de neurodesenvolupament, però el sistema nerviós perifèric també s’ha de desenvolupar correctament. Aquesta desconnexió entre cervell i òrgans com el fetge, el pàncrees, el pulmó o el cor pot tenir conseqüències molt importants per al desenvolupament», afirma Almeida.

La investigació ha comptat amb la col·laboració de grups nacionals i internacionals especialitzats, entre ells centres de França, Alemanya, Madrid i el País Basc.

Neurodegeneració

El treball s’integra en una línia més àmplia d’investigació. El grup de Neurobiologia molecular que dirigeix Ángeles Almeida a l’IBFG i l’IBFG i l’IBSAL estudia com proteïnes implicades en el desenvolupament cerebral primerenc també participen posteriorment en malalties neurodegeneratives associades al deteriorament cognitiu.

«Comprendre com es formen i connecten les neurones pot ajudar-nos també a desenvolupar estratègies terapèutiques davant l’Alzheimer, l’ictus o altres patologies neurològiques», conclou Almeida. El següent pas serà estudiar noves mutacions de Cdh1 i analitzar si alteracions similars poden estar implicades en casos d’autisme i altres trastorns d’origen desconegut.